Настоящее имя — Глэдис Луиза Смит.

У Глэдис были младшие брат и сестра — Джек и Лотти, — которые впоследствии взяли фамилию из её псевдонима и тоже стали актёрами.

В 1916 году она основала собственную кинокомпанию «Mary Pickford Company», которая несколько лет функционировала под патронажем «Famous Players» и получила почти исключительные права на свои фильмы.

В 1921 году Пикфорд совместно с Фэрбенксом, Чаплином и Гриффитом организовала Фонд помощи нуждающимся киноактёрам (функционирует до сих пор) и стала его вице-президентом.

В 1927 году Пикфорд была в составе влиятельных голливудских лиц, основавших Американскую академию киноискусства. Её соучредителями являлись актёры Дуглас Фэрбенкс и Гарольд Ллойд, режиссёры Фред Нибло и Рауль Уолш, продюсеры Джек Уорнер и Ирвинг Талберг, а также другие деятели, составлявшие цвет американского кинематографа тех лет.

В 1943 и 1944 годах Пикфорд и Роджерс усыновили соответственно мальчика Рональда Чарльза и девочку Роксанну.

Актриса входит в сотню самых великих киноактёров всех времен по версии Американского института кино.