Сериал «Государственная защита – 2» продолжает рассказывать о непростых буднях отдела, который занимается защитой свидетелей, на чьи жизнь и здоровье покушаются в связи с расследованием тех или иных уголовных дел. Отдел по-прежнему возглавляет Николай Медведев, которого уголовники прозвали Топтыгиным за упорство и настоящую медвежью хватку. Команда Медведева - это три проверенных опера: Кондауров, Кленов и Малич. Новый свидетель, которого предстоит «прикрывать» команде Медведева, – наемный убийца, по прозвищу Катана.

Передав ценного свидетеля в руки Медведеву, оперативники стали ждать от него показаний, но Катана согласился сотрудничать со следствием с одним условием: оперативники должны обеспечить безопасность сразу двум близким ему женщинам – жене Ирине и любовнице Дите. Однако оперативники еще не знают, что один из тех, на кого Катана согласился давать показания, уже «заказал» этих женщин, и киллерам уже известно место, где они скрываются. Теперь опасность угрожает не только возлюбленным наемного убийцы, но и команде Топтыгина, ведь на кону их собственная жизнь.